Jenseits des Hypes: Könnte Elon Musks Waffe zur Gewichtsabnahme auch dem Rest von uns helfen?
GLP-1 (Glukagon-ähnliches Peptid-1) Rezeptoragonisten, d.h. Medikamente mit einem Wirkstoff, der genauso wie der körpereigene Botenstoff GLP-1 wirkt, haben aufgrund ihres Potenzials zur Gewichtsreduktion erhebliche Popularität erlangt. Während einige Prominente, wie der Technologie-Milliardär Elon Musk [1] , ihren Ruf durch die Verwendung dieser Medikamente zur Gewichtsregulierung verstärkt haben, ist es entscheidend, ihre Sicherheit und Wirksamkeit bei der Gewichtsabnahme zu untersuchen. Dieser Artikel zielt darauf ab, einen Überblick über GLP-1-basierte Medikamente zu geben, wobei der Schwerpunkt auf Semaglutid (vermarktet als Ozempic® für Typ-2-Diabetes und als Wegovy® für Adipositas) und Tirzepatid (vermarktet als Mounjaro®) liegt. Letzteres ist ein dualer GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) und GLP-1 Agonist. Außerdem werden einige neuere Wirkstoffe in der Entwicklung besprochen.
GLP-1-Agonisten entfalten ihre antidiabetische Wirkung, indem sie den Blutzuckerspiegel senken, die Freisetzung von Insulin stimulieren und die Freisetzung von Glukagon hemmen. Darüber hinaus haben diese Medikamente zentrale Wirkungen, die den Appetit reduzieren [2], obwohl die genauen Mechanismen noch nicht vollständig verstanden sind.
Die folgende Tabelle zeigt die subkutanen Dosierungsschemata der zugelassenen GLP-1- und GLP-1/GIP-Agonisten:
Tabelle 1 Übersicht über zugelassene subkutan verabreichte GLP-1- und GLP-1/GIP-Agonisten
| Markenname | Wirkstoff | Dosierung | Zulassung | Indikation |
| Ozempic® | Semaglutid |
2 mg s.c. |
FDA 2017 EMA 2018 |
Diabetes mellitus Typ 2 |
| Wegovy® | Semaglutid | 2.4 mg s.c. 1 x / Woche |
FDA 2021 EMA 2022 |
Adipositas oder Übergewicht in Gegenwart mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung |
| Mounjaro® | Tirzepatid* | Bis zu 15 mg s.c. 1 x / Woche |
FDA 2022 EMA 2022 |
Diabetes mellitus Typ 2 |
* Bei der FDA für Adipositas und Übergewicht beantragt [3]
FDA U.S. Food and Drug Administration, die Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelbehörde der Vereinigten Staaten
EMA European Medicines Agency, die Europäische Arzneimittel-Agentur
Ursprünglich wurde Semaglutid für die Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus [4] zugelassen. Im Frühjahr 2021 wurde eine Studie [5] veröffentlicht, die zu der Zulassung von Semaglutid zur Behandlung von Adipositas mit spezifischen Dosierungsanpassungen führte, siehe Tabelle 1. Im selben Jahr erregte Tirzepatid viel Aufmerksamkeit, nachdem eine Studie im New England Journal of Medicine [6] veröffentlicht wurde, die dessen überlegene Wirkung bei der Gewichtsabnahme im Vergleich zu Semaglutid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zeigte, so wie eine größere Reduktion der HbA1c-Werte.
Obwohl verschiedene Studien die Wirkungen von GLP-1-Agonisten bei Adipositas untersucht haben, sind zwei bemerkenswerte Phase-3-Studien in diesem Zusammenhang erwähnenswert. Die STEP-1-Studie [7] umfasste 1950 übergewichtige Probanden, die über 68 Wochen 2,4 mg Semaglutid im Vergleich zu Placebo erhielten, mit einer einjährigen Verlängerung. Die SURMOUNT-1-Studie [8] umfasste 2539 übergewichtige Probanden, die über 72 Wochen 5, 10 oder 15 mg Tirzepatid im Vergleich zu Placebo erhielten.
Vergleicht man diese beiden Studien, so verloren die Teilnehmer nach 40 Wochen unter Semaglutid im Durchschnitt 6,9 kg, während diejenigen unter Tirzepatid 7,8, 10,3 bzw. 12,4 kg verloren. Natürlich sollte immer Vorsicht geboten sein, wenn indirekte Vergleiche angestellt werden, aber auch in einem direkten Vergleich in einer Studie bei Profil [9] schnitt Tirzepatid besser ab als Semaglutid. Diese Ergebnisse zeigen eine bemerkenswerte Gewichtsabnahme bei übergewichtigen Personen. Es gibt jedoch einige Herausforderungen bei der Bewertung des Einflusses auf die Körperzusammensetzung und der Nachhaltigkeit der erzielten Gewichtsabnahme.
a) Körperzusammensetzung
In der STEP-1-Studie unterzogen sich 140 Patienten DEXA-Scans, ein Röntgenverfahren zur Analyse der Körperzusammensetzung. Etwa 39 % des beobachteten Gesamtgewichtsverlusts in der STEP-1-Studie wurde auf den Verlust von fettfreier Masse zurückgeführt. Eine weitere Studie, SUSTAIN 8 [10], die Semaglutid zur Behandlung von Diabetes einsetzte, zeigte einen durchschnittlichen Verlust von etwa 40 % an fettfreier Masse.
b) Nachhaltigkeit
Während der STEP-1-Studienverlängerung [11] wurde nach 68 Wochen ein erheblicher Gewichtsverlust unter Semaglutid beobachtet, aber nach Absetzen des Medikaments trat Gewichtszunahme auf, siehe Abbildung 1. Bemerkenswert ist, dass diejenigen, die am meisten Gewicht verloren hatten, die größte Gewichtszunahme erlebten. Obwohl die Verlängerung ganze 120 Wochen dauerte, bleibt unklar, ob die Gewichtszunahme abflacht oder weitergeht, bis die Teilnehmer das verlorene Gewicht ganz oder mehr als das verlorene Gewicht zurückgewinnen.
Abbildung 1 STEP-1-Studienverlängerung zeigt Gewichtszunahme nach Absetzen von Semaglutid
Was ist mit Nebenwirkungen?
Bekannte Nebenwirkungen von GLP-1-Agonisten wurden bei 74,2 % der Probanden gemeldet und umfassten hauptsächlich Magen-Darm-Störungen wie Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Verstopfung. Diese unerwünschten Effekte waren auch die häufigsten Gründe für das Absetzen der Behandlung in der STEP 1-Studie. Weniger häufige Nebenwirkungen, die in der Studie beobachtet wurden, waren Gallensteine und leichte Formen einer akuten Bauchspeicheldrüsenentzündung. Kürzlich wurde in der Verschreibungsinformation [12] für Wegovy® eine Warnung vor dem Risiko von C-Zell-Taumoren der Schilddrüse aufgenommen, obwohl deren Relevanz für den Menschen unbekannt bleibt.
GLP-1-Agonisten stellen einen bedeutenden Fortschritt für Patienten mit Typ-2-Diabetes und Adipositas dar. Es ist jedoch entscheidend, dass Gesundheitsfachkräfte die Patienten gründlich über die Vorteile und potenziellen Nachteile dieser Medikamente informieren. Es ist besorgniserregend, dass auch junge Menschen, welche zum Teil nur leicht über- oder sogar normalgewichtig sind, Interesse an der Verwendung von GLP-1-Agonisten zur Gewichtsabnahme zeigen. Ärzte müssen daher Vorsicht walten lassen und geeignete Strategien zur Gewichtsreduktion für ihre Patienten sorgfältig bewerten.
Ausblick
Eine Vielzahl von Verbindungen, die derzeit entwickelt werden, versprechen große Fortschritte bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas. Dazu gehört Retatrutid, ein GIP/GLP-1/Glukagon-Rezeptortriagonist, der wöchentlich verabreicht wird und kürzlich auf der 83. Wissenschaftlichen Sitzung der Amerikanischen Diabetesgesellschaft vorgestellt wurde. Bemerkenswert ist, dass übergewichtige Personen, die mit Retatrutid behandelt wurden, eine Reduktion von etwa 24 % des Gesamtkörpergewichts erfuhren, was in der Untersuchung ca. 26 kg entsprach. Beeindruckenderweise scheint dieses Ergebnis die Gewichtsabnahme mit Tirzepatid zu übertreffen.
Ebenso interessant ist die Vorstellung von Survodutid, einer neuartigen Verbindung, die als dualer Agonist für sowohl Glukagon-Rezeptoren als auch Glukagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptoren wirkt. Bei wöchentlicher Anwendung erzielte Survodutid bei übergewichtigen oder adipösen Personen über einen Zeitraum von 46 Wochen eine signifikante Gewichtsabnahme von bis zu 18,7 %. Darüber hinaus wurden beachtenswerte Erkenntnisse zu oralen GLP-1-Rezeptoragonisten geteilt. Orforglipron, ein oraler GLP-1-Agonist, zeigte eine signifikante Gewichtsabnahme nach 36 Wochen, mit einer bemerkenswerten Reduktion des Körpergewichts um 14,7 %. Beachtlich ist auch, dass orales Semaglutid in Dosen von bis zu 50 mg getestet wurde - eine Steigerung um mehr als das Dreifache gegenüber der derzeit erhältlichen Dosis von 14 mg - zur Behandlung von Typ-2-Diabetes. Dieser Ansatz führte zu einer Gewichtsabnahme von 15,1 %.
Obwohl weitere umfassende Daten unverzichtbar sind, um das Potenzial dieser Substanzen vollständig zu bewerten, scheint die Richtung dieser Forschung äußerst vielversprechend für Menschen, die mit Übergewicht und Adipositas zu kämpfen haben.
